W świecie Sanktuarium po wielu latach spokoju budzi się Diablo - Pan Grozy, który przed wiekami został uwięziony w tzw. kamieniu duszy. Po uwolnieniu z więzienia wysyła na powierzchnię hordy nieumarłych i demonów, aby ponownie zasiać strach w sercach ludzi. Główny bohater przybywa więc do małej wioski Tristram, gdzie znajduje się katedra będąca źródłem wypływającego na świat zła. Aby przywrócić spokój mieszkańców, musi zejść do podziemnych katakumb i jaskiń i stawić czoła Diablo w jego piekielnej kryjówce.